12 ژوئن 2023- در مطالعه ای بر روی تغییرات ژنتیکی زمینه ساز تفاوت های ترشح انسولین در موش ها، تعدادی از ژن های کاندید شناسایی شدند که ممکن است باعث ایجاد شرایطی مانند دیابت نوع 2 شوند.

این مطالعه که امروز به‌عنوان مقاله ی پیش‌چاپ در eLife منتشر شد، جزئیات تغییرات در نوسانات یون کلسیم در سلول‌های جزایر را شامل می‌شود که بخشی از غده ی پانکراس درون ریز یعنی سلول‌های بتا را تشکیل می‌دهند، که به نوبه خود انسولین ترشح می‌کنند. نویسندگان قدرت شواهد را با پشتیبانی قوی از نتایج حاصل از مطالعات ارتباط گسترده ی ژنوم انسانی  (GWAS)قانع ‌کننده، توصیف کردند.

این داده‌ها همچنین برای ایجاد یک رابط وب ساده و کاربرپسند که در دسترس عموم است، مورد استفاده قرار گرفته‌اند که امکان مطالعه بیشتر در مورد ژن‌های بالقوه مورد علاقه در عملکرد سلول جزایر را فراهم می‌کند.

دیابت نوع 2، زمانی ایجاد می شود که سلول های بتا در لوزالمعده انسولین کافی برای پاسخگویی به نیازهای متابولیک بدن ترشح نمی کنند. مقاومت به انسولین که معمولاً در اثر چاقی ایجاد می شود، تقاضا برای انسولین را افزایش می دهد. در این شرایط، تنوع ژنتیکی در ظرفیت ترشح انسولین می‌تواند گلوگاهی ایجاد کند که منجر به انسولین ناکافی شود. به همین دلیل، اکثر جهش‌های مستعد کننده ی ابتلا به دیابت نوع 2 بر ژن‌های دخیل در عملکرد سلول‌های بتا، تأثیر می‌گذارند.

آزادسازی انسولین از سلول های بتا با هجوم یون های کلسیم به سلول های بتا انجام می شود. سلول‌های بتای پانکراس، حسگرهای مواد مغذی هستند، به عبارت دیگر در پاسخ به محرک‌های مواد مغذی، مانند گلوکز، سلول‌های بتا زنجیره‌ای از رویدادها را ایجاد می‌کنند که منجر به هجوم یون‌های کلسیم می‌شود که به نوبه ی خود باعث آزاد شدن انسولین می‌شود. برای مشخص کردن عوامل ژنتیکی زیربنایی در ترشح نامناسب انسولین، محققان دینامیک یون کلسیم را در هشت سویه ی موش با تنوع ژنتیکی بررسی کردند.

دکتر لورن کلارک، یکی از نویسندگان این مقاله، دانشجوی فارغ التحصیل از دپارتمان بیوشیمی در دانشگاه ویسکانسین-مدیسون، می گوید: استفاده از موش های دارای تنوع ژنتیکی به ما امکان تقلید بیشتر از جمعیت انسانی و شناسایی محرک های ژنتیکی بیماری را می دهد. کلارک به عنوان نویسنده ارشد این مطالعه در کنار کریستوفر امفینگر، دانشجوی فوق دکتری در گروه بیوشیمی، همین دانشگاه این مطالعه را انجام دادند.

کلارک، امفینگر و همکارانشان، شرایط تحریکی مختلفی را انتخاب کردند تا به آنها اجازه دهد دینامیک یون کلسیم را در پاسخ به محرک های مختلف مواد مغذی در بین هشت سویه موش ارزیابی کنند.

این تیم از یک تکنیک تحلیلی به نام "خوشه‌بندی بدون نظارت" برای برجسته کردن گروه‌هایی از پروتئین‌ها استفاده کردند که همبستگی مثبت یا منفی قوی با یک پاسخ یون کلسیم خاص نشان می‌دهند. در مجموع، آنها 4054 پروتئین را ارزیابی کرده و دریافتند که 363 پروتئین با فرآیندهای متعددی که بر دینامیک یون کلسیم و در نتیجه ترشح انسولین تأثیر می‌گذارند، ارتباط قوی دارند. شایان ذکر است، که عملکرد تعدادی از این پروتئین‌ها قبلاً در سلول‌های جزایر پانکراس کشف شده بود، از جمله PCSK1،SUR1  و GLUT2.

با این حال، این یافته فقط ارتباط بین فراوانی پروتئین‌های جزایر و الگوهای نوسانات کلسیم را نشان داد و محققان نمی‌توانستند با اطمینان بگویند که آیا پروتئین خاصی باعث این تغییرات شده و یا خود پیامد این تغییرات است. به منظور تفکیک علت از پیامد، و تعیین ارتباط آن با انسان، محققان به بررسی ژن‌های انسانی معادل (ارتلوگ‌ها) که پروتئین‌های شناسایی‌شده را کد می‌کنند، پرداختند.

آنها به دنبال تعیین این موضوع بودند که آیا این ژن های ارتولوگ نقشی در استعداد ابتلا به دیابت دارند یا خیر. آنها با استفاده از GWAS انسانی دریافتند که بسیاری از این ژن ها دارای پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی (SNP) هستند که با قند خون و انسولین مرتبط می باشند. در حالی که قطعی نیست، اما فیلتر کردن پروتئین‌های کاندید برای ارتباط سلول‌های جزایر در GWAS انسان، نقش احتمالی علت را در میانجی‌گری دینامیک یون کلسیم و ترشح انسولین نشان می‌دهد.

در مجموع، ادغام داده‌های GWAS انسانی با پروتئین‌های کاندید، حدود 650 ژن با  SNP‌های گلایسمی و همبستگی با حداقل یک پارامتر نوسان کلسیم را شناسایی کرد، که در مطالعات قبلی نقش حدود یک سوم از آنها در عملکرد جزایر مشخص شده بود. اینها شامل محرکهای شناخته شده ی ترشح انسولین :SUR1، GLUT2  و  GNAS بودند.

علاوه بر شناسایی پروتئین‌های کاندید با نقش تنظیم‌ کننده در دینامیک یون کلسیم و ترشح انسولین، نویسندگان یک "رابط وب" کاربرپسند ایجاد کردند تا به محققان کمک کند تا پروتئین‌های دخیل در عملکرد سلول‌های بتا را بهتر شناسایی کنند. کریس امفینگر می‌گوید: یافته‌های ما فراتر از سویه‌هایی از موش ها است که در اینجا مطالعه کردیم. منابع ما آزمایشگاه‌های دیگر را قادر می‌سازد تا نقش‌های جدید در جزایر را برای پروتئین‌های مورد علاقه‌شان کشف کنند.

این مطالعه در شماره ی ویژه آینده eLife در مورد ژنتیک سیستم ها، گنجانده خواهد شد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2023-06-unraveling-genetic-factors-faulty-insulin.html